龍腦(nǎo)(天然冰片)的(de)藥用(yòng)功效研究

      龍腦(nǎo)(天然冰片，Borneolum)爲龍腦(nǎo)樟樹的(de)新鮮枝葉經高(gāo)溫蒸汽蒸餾及重結晶加工制成，據本草(cǎo)考證，我國的(de)天然冰片有兩千多(duō)年的(de)應用(yòng)曆史，是名貴的(de)中藥材，《中國藥典》記載主治熱(rè)病神昏、驚厥，中風痰厥，氣郁暴厥，中惡昏迷，胸痹心痛，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流膿。

　　現代藥理(lǐ)學研究表明(míng)，冰片具有抗菌、消炎、鎮痛、促進藥物(wù)透過血腦(nǎo)屏障、保護中樞神經的(de)作用(yòng)。

　　一   抗菌、消炎、鎮痛

　　牟家琬[1]用(yòng)冰片進行體外抗菌實驗，經試驗證明(míng)冰片在較低濃度時(shí)有抑菌作用(yòng)，高(gāo)濃度時(shí)有殺菌作用(yòng)，接觸時(shí)間越長(cháng)，抗菌效果也(yě)随之增強。蘇玉生[2]試驗證明(míng)冰片對(duì)金黃(huáng)色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、大(dà)腸杆菌有明(míng)顯的(de)殺菌作用(yòng)。

　　趙曉洋[3]測定了(le)冰片對(duì)5種皮膚癬菌和(hé)2種深部真菌及一種污染真菌MIC和(hé)MFC值，結果證明(míng)冰片具有較強的(de)抑制皮膚癬菌和(hé)真菌的(de)作用(yòng)。通(tōng)過電鏡觀察，冰片抗菌主要通(tōng)過使細菌細胞壁層增厚、有空泡，藥物(wù)可(kě)能透過細胞壁作用(yòng)于菌體細胞膜，引起細胞膜損傷，破壞改變膜的(de)通(tōng)透性，使藥物(wù)進入細胞内，作用(yòng)于線粒體膜上，使其受到損傷。黃(huáng)雪(xuě)芳[4]試驗證明(míng)冰片與虎杖和(hé)地榆配伍後顯著增強對(duì)變形杆菌的(de)抑菌能力。

　　侯佳芝[5]用(yòng)動物(wù)實驗探討(tǎo)了(le)冰片對(duì)激光(guāng)燒傷創面的(de)鎮痛及抗炎作用(yòng)，冰片組的(de)痛阈值較京萬紅組和(hé)生理(lǐ)鹽水(shuǐ)組高(gāo)出2.78倍和(hé)6.24倍，具有良好的(de)鎮痛效果。經對(duì)豚鼠跖部、肛門抗炎實驗證明(míng)，冰片組的(de)血管反應、水(shuǐ)腫及炎症反應均較其他(tā)組輕,其中血管反應以收縮爲主。

　　江光(guāng)地[6]通(tōng)過熱(rè)闆法鎮痛試驗發現龍腦(nǎo)能顯著延長(cháng)小鼠的(de)痛阈時(shí)間。推測抑制腫脹的(de)機制可(kě)能是冰片具有拮抗PGE和(hé)抑制炎症介質釋放的(de)作用(yòng)。

　　趙雨(yǔ)千[7]在新型戰傷急救止血劑的(de)止痛成分(fēn)研究中，沸石-冰片組大(dà)鼠術後痛阈明(míng)顯高(gāo)于對(duì)照(zhào)組，可(kě)有效控制急性疼痛，說明(míng)沸石-冰片樣品對(duì)急性疼痛具有鎮痛作用(yòng)。

　　二   中樞神經雙向調節：安神vs醒腦(nǎo)

　　冰片對(duì)中樞神經興奮性有較強的(de)雙向調節作用(yòng)，既“鎮靜安神”又有醒腦(nǎo)作用(yòng)。李偉榮[8]研究小鼠口服冰片後腦(nǎo)内冰片含量的(de)變化(huà)以及氨基酸類神經遞質含量的(de)影(yǐng)響，證明(míng)天然冰片有調控中樞神經興奮/抑制性氨基酸類神經遞質釋放的(de)作用(yòng)。

　　方永奇[9]研究發現冰片能縮短戊巴比妥鈉持續睡(shuì)眠時(shí)間，還(hái)能延長(cháng)苯巴比妥鈉入睡(shuì)時(shí)間，表現出醒腦(nǎo)和(hé)興奮作用(yòng)，冰片還(hái)可(kě)以對(duì)抗苦味毒興奮中樞神經的(de)作用(yòng)，延長(cháng)驚厥潛伏期，起到鎮靜抗驚厥作用(yòng)。

　　程新萍[10]在培養的(de)海馬椎體神經元上，冰片以open-channel blocker的(de)方式抑制内向電流 (IGABA)，洗去冰片後，抑制作用(yòng)迅速消失，說明(míng)冰片通(tōng)過抑制其海馬神經元受體來(lái)提高(gāo)大(dà)鼠中樞神經系統的(de)興奮性，從而發揮其醒腦(nǎo)功效。

　　三   促進藥物(wù)透皮吸收

　　崔東賢等[11]利用(yòng)冰片和(hé)水(shuǐ)楊酸生成低共熔物(wù)的(de)性質，探討(tǎo)其透過大(dà)白鼠離體皮膚的(de)效果。結果低共熔物(wù)與對(duì)照(zhào)單純混合物(wù)比較，其水(shuǐ)楊酸透皮吸收量增加3.5倍和(hé)8.5倍，結果表明(míng)透皮吸收明(míng)顯增加。

　　羅世蘭[12]揭示天然冰片透皮吸收作用(yòng)主要是改變皮膚的(de)角質層的(de)脂質分(fēn)子排列以增加流動性，達到一定濃度的(de)冰片可(kě)以促進藥物(wù)的(de)鼻腔吸收、口腔黏膜吸收、腸段吸收作用(yòng)。

　　王宗銳[13]在離體蛇蛻透皮吸收實驗中，龍腦(nǎo)增加甲硝唑、氟脲嘧啶的(de)透皮吸收，促滲強度與濃度呈正相關。結果表明(míng)在動物(wù)和(hé)人(rén)的(de)在體皮膚、動物(wù)的(de)離體皮膚, 龍腦(nǎo)對(duì)外用(yòng)皮質激素、去角質劑 、抗菌藥、抗增生藥等多(duō)種皮膚外用(yòng)藥都有促皮滲透作用(yòng)。龍腦(nǎo)可(kě)用(yòng)于提高(gāo)許多(duō)外用(yòng)藥的(de)療效，并通(tōng)過提高(gāo)與之配伍藥物(wù)的(de)生物(wù)利用(yòng)度而影(yǐng)響藥物(wù)的(de)療效和(hé)毒性。

　　許碧蓮[14]研究冰片的(de)經皮吸收主要途徑爲細胞間脂質通(tōng)道，其促透皮作用(yòng)的(de)機制在于冰片可(kě)以改變脂質分(fēn)子的(de)排列，增加其流動性;其次是皮膚的(de)水(shuǐ)合增強作用(yòng)。

　　四   促進藥物(wù)透過血腦(nǎo)屏障

　　血腦(nǎo)屏障(blood brain barrier，BBB)是指腦(nǎo)毛細血管壁與神經膠質細胞形成的(de)血漿與腦(nǎo)細胞之間的(de)屏障和(hé)由脈絡叢形成的(de)血漿和(hé)腦(nǎo)脊液之間的(de)屏障，是動物(wù)機體最重要的(de)一種器官防禦機構。這(zhè)些屏障能夠阻止某些物(wù)質由血液進入腦(nǎo)組織，可(kě)使腦(nǎo)組織少受甚至不受循環血液中有害物(wù)質的(de)損害，從而保持腦(nǎo)組織内環境的(de)基本穩定，對(duì)維持中樞神經系統正常生理(lǐ)狀态具有重要的(de)生物(wù)學意義。

　　梁美(měi)蓉[15]測定Wistar大(dà)鼠灌服冰片21min後即達到最高(gāo)血清濃度16.4mg/L，腦(nǎo)組織的(de)最高(gāo)濃度爲57.4mg/L。大(dà)鼠服冰片5min後，腦(nǎo)内冰片的(de)濃度即達10Lg/g，與同時(shí)間血清冰片濃度比值爲1∶1，說明(míng)冰片極易透過血腦(nǎo)屏障。

　　王甯生[16]給家兔灌服冰片石蠟油液(15ml/kg)，15d後，由兔脊椎動脈注入76%的(de)泛影(yǐng)葡胺(4mg/kg)，引起CT掃描值增高(gāo)，表明(míng)泛影(yǐng)葡胺腦(nǎo)内濃度明(míng)顯增加，其機制是一種通(tōng)過生物(wù)膜的(de)吸收動力學過程。

　　梁美(měi)蓉[17]觀察了(le)家鼠、大(dà)鼠灌服冰片後對(duì)伊文氏藍腦(nǎo)組織著(zhe)色的(de)影(yǐng)響，發現冰片能增加伊文氏藍對(duì)腦(nǎo)組織的(de)藍染程度。

　　劉啓德[18]給大(dà)鼠灌服冰片制劑後通(tōng)過放免法證實能慶大(dà)黴素在腦(nǎo)内的(de)濃度明(míng)顯提高(gāo)。此研究結果對(duì)治療顱内炎症具有重要臨床意義。

　　陳豔明(míng)[19]進行的(de)體外研究表明(míng)冰片能明(míng)顯使血腦(nǎo)屏障細胞間緊密連接松散，細胞體積增大(dà)，細胞内吞飲小泡增多(duō)。

　　張青[20]研究了(le)黃(huáng)芪加冰片對(duì)大(dà)鼠腦(nǎo)缺血再灌注損傷後VEGF表達的(de)影(yǐng)響,證實了(le)黃(huáng)芪加冰片對(duì)腦(nǎo)缺血再灌注損傷有保護作用(yòng)。研究證實，冰片具有開放血腦(nǎo)屏障，促進某些藥物(wù)透過血腦(nǎo)屏障，提高(gāo)中成藥有效成分(fēn)在腦(nǎo)内濃度而增強其藥理(lǐ)作用(yòng)。

　　方永奇[21]對(duì)芳香藥物(wù)的(de)共性進行了(le)概括，冰片是小分(fēn)子萜類化(huà)合物(wù)，在體内吸收快(kuài)，易透過血腦(nǎo)屏障，在腦(nǎo)組織内藥物(wù)累計蓄積量高(gāo)且蓄積時(shí)間較長(cháng)。冰片誘導下(xià)的(de)BBB開放爲生理(lǐ)性開放，在不影(yǐng)響腦(nǎo)内生理(lǐ)穩定的(de)同時(shí)能改善病理(lǐ)性BBB開放帶來(lái)的(de)腦(nǎo)損傷，臨床上冰片能緩解病理(lǐ)性腦(nǎo)水(shuǐ)腫。

　　五   對(duì)心腦(nǎo)血管的(de)保護作用(yòng)

　　冠心蘇合丸爲臨床上常用(yòng)于治療冠心病的(de)藥物(wù)。江德文[22]研究了(le)其藥理(lǐ)作用(yòng)機制，通(tōng)過對(duì)小鼠耐缺氧實驗和(hé)麻醉狗冠狀窦血流量(CSF)的(de)測定以及心髒動靜脈血氧差(MA-VO2)的(de)測定，表明(míng)冠心蘇合丸中，起主要作用(yòng)的(de)藥物(wù)爲蘇合香和(hé)冰片，作用(yòng)機制爲減慢(màn)心律，能降低心肌梗死的(de)耗氧量，使冠狀窦血流量回升。

　　鄧文龍[23]單味冰片對(duì)急性心肌梗死犬有與冠心蘇台丸類似的(de)使冠狀窦血流量回升，減慢(màn)心率和(hé)降低心肌耗氧量的(de)作用(yòng)。臨床上将冰片用(yòng)于緩解心絞痛、擴冠等。

　　梁卓文[24]研究了(le)冰片與丹參相配伍協同增效，可(kě)用(yòng)于臨床缺血性腦(nǎo)卒中的(de)治療。王怡[25]研究天然冰片抗急性心肌缺血作用(yòng)，由天然冰片配伍組成的(de)複方丹參滴丸能顯著提高(gāo)SOD活性，降低MDA含量，改善大(dà)鼠心肌缺血心電圖的(de)變化(huà)。

　　夏華鑫[26]研究冰片及麝香-冰片藥對(duì)局竈性大(dà)鼠缺血再灌注損傷模型的(de)作用(yòng)，麝香-冰片藥對(duì)組較其他(tā)給藥組效果明(míng)顯，說明(míng)冰片對(duì)局竈性腦(nǎo)缺血再灌注損傷大(dà)鼠的(de)腦(nǎo)組織具有保護作用(yòng)。

　　六   促進藥物(wù)吸收的(de)作用(yòng)

　　冰片近年來(lái)多(duō)用(yòng)于配伍各類抗腫瘤藥物(wù)，通(tōng)過開發新劑型來(lái)提高(gāo)其生物(wù)利用(yòng)度。雷玲[27]實驗證明(míng)天然冰片顯著提高(gāo)用(yòng)于治療消化(huà)道腫瘤的(de)5-氟尿嘧啶口服給藥後在小腸的(de)吸收率。

　　臨床上很多(duō)眼科外用(yòng)藥均含有冰片成份，除其本身的(de)作用(yòng)外，還(hái)因其促進他(tā)藥透過角膜屏障的(de)作用(yòng)。王燦[28]研究證實冰片能促進病毒一号滴眼液中的(de)秦皮甲素透過角膜進入前房(fáng)，提高(gāo)滴眼液在家兔眼部的(de)生物(wù)利用(yòng)度。

　　吳慶如[29]動物(wù)實驗發現一定濃度的(de)冰片(0.12%)能顯著促進胰島紊透SD大(dà)鼠口腔粘膜的(de)吸收，因冰片水(shuǐ)難溶性，劑量依賴性不很明(míng)顯。

　　冰片能促進藥物(wù)的(de)鼻腔吸收，從而避免肝髒的(de)首過效應。許衛華[30]通(tōng)過體鼻腔重循環法證實川芎嗪中加入冰片後，川芎嗪的(de)鼻腔吸收速率呈上升趨勢。

　　七   冰片的(de)藥代動力學研究

　　上海中醫學院[31]研究冰片在體内、腦(nǎo)内的(de)動力學變化(huà)過程。冰片是小分(fēn)子脂溶性單萜類物(wù)質，分(fēn)子量爲154.24，研究證實小鼠口服3H-冰片後5分(fēn)鐘(zhōng)後即可(kě)透過血腦(nǎo)屏障，且在CNS中的(de)定位蓄積量較其他(tā)腦(nǎo)外組織相對(duì)高(gāo)，定位蓄積時(shí)間長(cháng);并能較長(cháng)時(shí)間維持高(gāo)血藥濃度。從尿中主要以原形排出，在肝、腎、肺中蓄積量的(de)下(xià)降都很迅速，認爲冰片不僅通(tōng)過肝腎排洩，還(hái)能通(tōng)過肺髒從呼吸或其他(tā)途徑(如毛孔等)排出，提示冰片在臨床可(kě)反複多(duō)次給藥。

　　梁美(měi)蓉[32]通(tōng)過氣相色譜研究表明(míng)冰片不會産生腦(nǎo)内蓄積現象，因腦(nǎo)與血清的(de)冰片消除速常數相近。

　　揚麗莉[33]在速效救心丸的(de)藥代動力學研究中，10名健康志願者舌下(xià)含藥10分(fēn)鐘(zhōng)左右，GC-MSD法即測得(de)冰片達到最高(gāo)血藥濃度，冰片體内清除半衰期爲(58.23±15.90)min.

　　八   冰片的(de)毒理(lǐ)學研究

　　早在唐代，據《名醫别錄》記載“婦人(rén)難産，取龍腦(nǎo)研末少許，以新汲水(shuǐ)調服”表明(míng)龍腦(nǎo)具有引産的(de)作用(yòng)。《中國藥典》2015版第一部中也(yě)在冰片注意事項中明(míng)示“孕婦慎用(yòng)”。

　　楊宏斌[34]研究了(le)冰片在局部使用(yòng)時(shí)的(de)長(cháng)期毒性及刺激性，研究将冰片滴眼液滴于家兔眼角膜，通(tōng)過對(duì)末次給藥後的(de)血常規及血生化(huà)進行檢測，以及對(duì)給藥動物(wù)的(de)眼球組織進行病理(lǐ)學檢測，研究結果表明(míng)，冰片眼用(yòng)制劑對(duì)受試動物(wù)眼角膜組織無刺激性;血常規以及生化(huà)組織檢測結果表示給藥組和(hé)對(duì)照(zhào)組之間無顯著性差異。光(guāng)鏡以及電鏡結果顯示實驗組與對(duì)照(zhào)組相比較，眼球組織無顯著性病變。研究結果提示家兔對(duì)冰片滴眼液的(de)耐受性良好，無不良反應以及刺激性，冰片可(kě)以作爲眼用(yòng)制劑的(de)促進滲透劑。

　　李偉榮[35]對(duì)小鼠灌服天然冰片，觀察小鼠質量變化(huà)、飲食、外觀、行爲、分(fēn)泌物(wù)、排洩物(wù)、死亡情況及中毒反應，實驗測定天然冰片晝夜LD50分(fēn)别爲2.4g/kg，2.3g/kg;解剖觀察主要髒器，均未見異常。

　　胡利民[36]對(duì)小鼠灌胃天然冰片，測定LD50爲2.72g/kg，解剖觀察生殖毒性，雄鼠睾丸及附睾重量、精子數量、精子活力及精子畸形率無明(míng)顯毒性作用(yòng)，且睾丸切片病理(lǐ)學觀察未見異常。

　　何慶[37]實驗研究冰片口服制劑安全性，小鼠腹腔注射天然冰片，測定LD50爲3.06g/kg;采用(yòng)中高(gāo)低劑量組(高(gāo)劑量爲2g/kg/d)對(duì)小鼠喂食含有天然冰片的(de)飼料，連續喂養28天，小鼠無一死亡，血常規、肝功能均在正常值，主要髒器均無明(míng)顯病理(lǐ)變化(huà)。因此，《中國藥典》規定内服用(yòng)量爲0.15-0.3g每日，該劑量是安全的(de)。

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